мэдээ

Хавдар судлалын судалгаанд даамжрахгүй эсэн мэнд үлдэх (PFS) болон өвчингүй эсэн мэнд үлдэх (DFS) зэрэг цогц үр дүнгийн хэмжүүрүүд нь нийт эсэн мэнд үлдэх (OS) уламжлалт төгсгөлийн цэгүүдийг улам бүр орлож, АНУ-ын Хүнс, Эмийн Захиргаа (FDA) болон Европын Эмийн Агентлаг (EMA)-аас эмийг батлах гол туршилтын үндэс болж байна. Эдгээр арга хэмжээ нь олон үйл явдлыг (жишээ нь, хавдрын өсөлт, шинэ өвчин, нас баралт гэх мэт) нэг үйл явдал хүртэлх эцсийн цэг болгон нэгтгэснээр эмнэлзүйн туршилтын үр ашгийг дээшлүүлж, зардлыг бууруулж байгаа хэдий ч асуудал үүсгэдэг.

Хавдрын эсрэг эмнэлзүйн туршилтуудын төгсгөлийн цэгүүдийн өөрчлөлт

1970-аад онд FDA хорт хавдрын эмийг батлахдаа объектив хариу урвалыг (ORR) ашигладаг байсан. 1980-аад он хүртэл Хавдар судлалын эмийн зөвлөх хороо (ODAC) болон FDA нь амьд үлдэх, амьдралын чанар, бие махбодийн үйл ажиллагаа, хавдартай холбоотой шинж тэмдгүүдийн сайжруулалт нь ORR-ийн хамааралтай нийцэхгүй байгааг хүлээн зөвшөөрсөн. Хавдар судлалын эмнэлзүйн туршилтуудад OS нь эмнэлзүйн шууд үр ашгийг хэмжихэд илүү сайн эмнэлзүйн эцсийн цэг болдог. Гэсэн хэдий ч ORR нь хорт хавдрын эмийг түргэвчилсэн зөвшөөрлийг авч үзэхэд нийтлэг өөр эмнэлзүйн төгсгөлийн цэг хэвээр байна. Галд тэсвэртэй хавдартай өвчтөнүүдэд хийсэн нэг гарт хийсэн туршилтуудад ORR-ийг эмнэлзүйн үндсэн төгсгөл гэж үздэг.

1990-1999 оны хооронд FDA-аас батлагдсан хорт хавдрын эмийн туршилтуудын 30 хувь нь OS-ийг эмнэлзүйн үндсэн төгсгөл болгон ашигласан. Зорилтот эмчилгээ хөгжихийн хэрээр хорт хавдрын эсрэг эмийг үнэлэхэд ашигладаг клиникийн үндсэн цэгүүд мөн өөрчлөгдсөн. 2006-2011 оны хооронд энэ тоо 14.5 хувь болж буурчээ. Үндсэн төгсгөлийн цэг болох OS-тэй хийсэн эмнэлзүйн туршилтуудын тоо цөөрөхийн хэрээр PFS, DFS зэрэг нийлмэл төгсгөлийн цэгүүдийг ашиглах нь олонтаа болсон. OS нь PFS болон DFS-ээс илүү урт туршилт, илүү олон өвчтөн шаарддаг тул санхүүжилт, цаг хугацааны хязгаарлалт нь энэ шилжилтийг хөдөлгөж байна. 2010-2020 оны хооронд онкологийн санамсаргүй хяналттай туршилтуудын (RCTS) 42% нь PFS-ийг үндсэн эцсийн цэг гэж үздэг. 2008-2012 оны хооронд FDA-аас батлагдсан хавдрын эсрэг эмүүдийн 67% нь өөр төгсгөлийн цэг дээр суурилж, 31% нь PFS эсвэл DFS дээр үндэслэсэн байна. FDA одоо DFS болон PFS-ийн эмнэлзүйн ашиг тусыг хүлээн зөвшөөрч, зохицуулалтын зөвшөөрөл авахыг эрэлхийлэх туршилтын үндсэн цэг болгон ашиглахыг зөвшөөрдөг. FDA мөн PFS болон бусад өөр төгсгөлийн цэгүүдийг ноцтой эсвэл амь насанд аюултай өвчний эмийг батлахад түргэсгэхэд ашиглаж болохыг зарлав.

Төгсгөлийн цэгүүд нь зөвхөн эмчилгээний шинэ аргуудыг бий болгоод зогсохгүй дүрслэл, лабораторийн шинжилгээний аргуудыг сайжруулахын хэрээр өөрчлөгдөнө. Энэ нь Дэлхийн эрүүл мэндийн байгууллагын (ДЭМБ) шалгуурыг хатуу хавдрын үр дүнтэй байдлын үнэлгээний RECIST (RECIST) шалгуураар сольсоноор нотлогдож байна. Эмнэлгийн эмч нар хавдрын талаар илүү ихийг мэдэхийн хэрээр тогтвортой гэж тооцогддог өвчтөнүүд ирээдүйд микрометастазтай болох нь тогтоогдож болно. Ирээдүйд зарим төгсгөлийн цэгүүдийг хэрэглэхээ больж, эмийн зөвшөөрлийг хурдасгах шинэ төгсгөлийн цэгүүд гарч ирж магадгүй юм. Жишээлбэл, дархлаа эмчилгээний өсөлт нь irRECIST, iRECIST зэрэг үнэлгээний шинэ удирдамжийг боловсруулахад хүргэсэн.

Нийлмэл төгсгөлийн цэгийн тойм

Нийлмэл төгсгөлийн цэгүүдийг эмнэлзүйн судалгаанд, ялангуяа онкологи, зүрх судлалд өргөнөөр ашигладаг. Нийлмэл төгсгөлийн цэгүүд нь үйл явдлын тоог нэмэгдүүлэх, шаардлагатай түүврийн хэмжээ, дагаж мөрдөх хугацаа, санхүүжилтийг багасгах замаар статистикийн хүчийг сайжруулдаг.
Кардиологийн хамгийн өргөн хэрэглэгддэг нийлмэл төгсгөлийн цэг бол зүрх судасны гол сөрөг үр дагавар (MACE) юм. Хавдар судлалын хувьд PFS болон DFS-ийг ерөнхийд нь амьд үлдэх прокси болгон ашигладаг (OS). PFS нь санамсаргүй байдлаар өвчний явц эсвэл үхэл хүртэлх хугацаа гэж тодорхойлогддог. Хатуу хавдрын явцыг ихэвчлэн RECIST 1.1 зааврын дагуу тодорхойлдог бөгөөд үүнд шинэ гэмтэл байгаа эсэх, зорилтот гэмтлийн томрол орно. Үйл явдалгүй эсэн мэнд үлдэх (EFS), DFS, дахилтгүй эсэн мэнд үлдэх (RFS) нь мөн нийтлэг нийлмэл төгсгөлийн цэгүүд юм. EFS нь неоадьювант эмчилгээний туршилтанд, DFS нь туслах эмчилгээний эмнэлзүйн судалгаанд ашиглагддаг.

Нийлмэл төгсгөлийн цэгүүдэд өөр өөр эмчилгээний өөр өөр нөлөө

Зөвхөн нийлмэл үр дүнг мэдээлэх нь эмчилгээний үр нөлөө нь бүрэлдэхүүн хэсгийн үйл явдал бүрт хамааралтай гэж үзэхэд хүргэдэг бөгөөд энэ нь заавал үнэн биш юм. Нийлмэл төгсгөлийн цэгүүдийг ашиглах гол таамаглал бол эмчилгээ нь бүрэлдэхүүн хэсгүүдийг ижил төстэй байдлаар өөрчлөх явдал юм. Гэсэн хэдий ч хавдрын эсрэг эмчилгээний үр нөлөө нь хавдрын анхдагч өсөлт, үсэрхийлэл, нас баралт зэрэг хувьсагчдад заримдаа эсрэг чиглэлд явдаг. Жишээлбэл, маш хортой эм нь хавдрын тархалтыг бууруулдаг боловч нас баралтыг нэмэгдүүлдэг. Энэ нь дахилт/дахилтгүй олон миеломатай өвчтөнүүдийн BELLINI-ийн туршилтад тохиолдсон бөгөөд PFS сайжирсан боловч эмчилгээтэй холбоотой халдварын түвшин өндөр байснаас OS бага байсан.

Нэмж дурдахад хими эмчилгээ нь үсэрхийлэл үүсгэх магадлал өндөртэй үүдэл эсийг сонгон авдаг тул анхдагч хавдрыг багасгахын тулд хими эмчилгээг хэрэглэх нь зарим тохиолдолд хол тархалтыг хурдасгадаг гэсэн эмнэлзүйн өмнөх мэдээлэл байдаг. PFS, EFS, DFS-ийн зарим тодорхойлолтын нэгэн адил нийлмэл төгсгөлийн цэгт олон тооны үйл явдлууд байгаа үед чиглэлийн таамаглал биелэх магадлал багатай. Жишээлбэл, аллогений гематопоэтик үүдэл эс шилжүүлэн суулгах эмчилгээний туршилтууд нь ихэвчлэн нас баралт, хорт хавдрын дахилт, GVHD үнэгүй RFS (GRFS) гэгддэг шилжүүлэн суулгах өвчин (GVHD) зэрэг нийлмэл төгсгөлийн цэгийг ашигладаг. GVHD-ийн тохиолдлыг бууруулах эмчилгээ нь хорт хавдрын дахилтын хурдыг нэмэгдүүлж, эсрэгээр нь нэмэгдүүлдэг. Энэ тохиолдолд эмчилгээний эрсдэл ба үр ашгийн харьцааг үнэн зөв хэмжихийн тулд GVHD болон дахилтын түвшинг тусад нь шинжлэх шаардлагатай.

Нарийн төвөгтэй үр дагаврын хувьд янз бүрийн үйл явдлын хувь хэмжээг тогтмол мэдээлэх нь эмчилгээний үр нөлөөг бүрэлдэхүүн хэсэг бүрт ижил чиглэлд байлгах боломжийг олгодог; Аливаа "чанарын ялгаатай байдал" (өөрөөр хэлбэл чиглэлийн ялгаа) нь нийлмэл төгсгөлийн цэгүүдийг үр дүнгүй ашиглахад хүргэдэг.

EMA нь "үйл явдал бүрт эмчилгээний үр нөлөөг судлахын тулд тодорхой хураангуй хүснэгтүүдийг ашиглан бие даасан үйл явдлын төрлүүдэд нэг бүрчлэн дүн шинжилгээ хийх, шаардлагатай бол өрсөлдөөний эрсдлийн шинжилгээ" хийхийг зөвлөж байна. Гэсэн хэдий ч олон судалгааны статистик хүчин чадал хангалтгүйн улмаас нийлмэл үр дүнгийн бүрэлдэхүүн хэсгүүдийн үйл явдлын мэдэгдэхүйц ялгааг илрүүлж чадаагүй байна.

Нийлмэл төгсгөлийн үйл явдлыг тайлагнах ил тод байдал дутмаг

Кардиологийн туршилтуудад MACE нийлмэл төгсгөлийн цэгийн хамт бүрэлдэхүүн хэсэг бүрийн тохиолдлын давтамжийг (цус харвалт, зүрхний шигдээс, эмнэлэгт хэвтэх, нас барах гэх мэт) өгөх нь түгээмэл байдаг. Гэсэн хэдий ч онкологийн эмнэлзүйн туршилтанд PFS болон бусад нийлмэл төгсгөлийн цэгүүдэд энэ шалгуур хамаарахгүй. PFS-ийг эцсийн цэг болгон ашигласан онкологийн шилдэг таван сэтгүүлд нийтлэгдсэн сүүлийн үеийн 10 судалгааны дүн шинжилгээнд зөвхөн гурав (6%) нь нас баралт, өвчний явцын үйл явдлыг мэдээлсэн; Зөвхөн нэг судалгаагаар орон нутгийн явц ба алслагдсан үсэрхийллийг ялгаж чадсан. Нэмж дурдахад, нэг судалгаагаар орон нутгийн болон алс холын явцыг ялгаж салгасан боловч өвчин даамжрахаас өмнө нас баралтын тоог гаргаж чадаагүй байна.

Кардиологи, онкологийн нийлмэл төгсгөлийн тайлагналын стандартын зөрүүгийн шалтгаан нь тодорхойгүй байна. Нэг боломж бол PFS болон DFS зэрэг нийлмэл төгсгөлийн цэгүүд нь үр дүнтэй байдлын үзүүлэлтүүд юм. MACE нь аюулгүй байдлын үр дүнгээс гаралтай бөгөөд арьсан доорх титэм судасны үйл ажиллагааны хүндрэлийг судлахад анх хэрэглэгдэж байсан. Зохицуулах байгууллагууд аюулгүй байдлын үр дүнг тайлагнах өндөр стандарттай байдаг тул эмнэлзүйн туршилтын явцад гарсан сөрөг үзэгдлийн талаар нарийвчилсан баримт бичиг шаардлагатай байдаг. MACE-ийг үр дүнтэй байдлын төгсгөлийн цэг болгон өргөнөөр ашиглаж байх үед үйл явдал бүрийн тоо хэмжээг өгөх нь нийтлэг практик болсон байж магадгүй юм. Тайлагнах стандартын өөр нэг шалтгаан нь PFS-ийг ижил төстэй үйл явдлын цуглуулга гэж үздэг бол MACE нь ялгаатай үйл явдлын цуглуулга гэж үздэг (жишээлбэл, цус харвалт ба миокардийн шигдээс). Гэсэн хэдий ч хавдрын анхдагч өсөлт ба алслагдсан үсэрхийлэл нь ялангуяа эмнэлзүйн нөлөөллийн хувьд ихээхэн ялгаатай байдаг. Эдгээр бүх тайлбар нь таамаглалтай боловч тэдгээрийн аль нь ч бүрэн бус тайланг зөвтгөхгүй нь ойлгомжтой. Нийлмэл төгсгөлийн цэгийг ашигладаг онкологийн туршилтын хувьд, ялангуяа нийлмэл төгсгөлийн цэг нь үндсэн төгсгөлийн цэг эсвэл зохицуулалтын зорилгоор ашиглагдаж байгаа үед, мөн нийлмэл төгсгөлийн цэг нь хоёрдогч төгсгөлийн цэг болж байгаа тохиолдолд бүрэлдэхүүн хэсгийн үйл явдлын ил тод мэдээлэх нь жишиг болох ёстой.