мэдээ

Холимог гиперлипидеми нь цусны сийвэн дэх бага нягтралтай липопротейн (LDL) болон триглицеридээр баялаг липопротеины түвшин нэмэгдсэнээр тодорхойлогддог бөгөөд энэ өвчтөнд атеросклерозын зүрх судасны өвчнөөр өвчлөх эрсдэл нэмэгддэг.
ANGPTL3 нь липопротейн липаза ба эндосепиазыг дарангуйлж, триглицеридээр баялаг липопротеины элэгний шингээлтийг дарангуйлдаг. ANGPTL3 идэвхгүйжүүлсэн хувилбарын тээвэрлэгчид триглицерид, LDL холестерол, өндөр нягтралтай липопротейн (HDL) холестрол, HDL бус холестерины түвшин багатай, түүнчлэн атеросклерозын зүрх судасны өвчнөөр өвчлөх эрсдэл багатай байв. Зодасиран нь элэг дэх ANGPTL3-ийн илэрхийлэлд чиглэсэн жижиг хөндлөнгийн РНХ (RNAi) эм юм.

Холимог гиперлипидеми нь бага нягтралтай липопротеины холестерин (LDL-C) болон триглицеридээр баялаг липопротеины түвшин нэмэгдсэнийг хэлдэг. Триглицеридээр баялаг липопротеинууд (үүнд хиломикрон, маш бага нягтралтай липопротейн (VLDL), үлдэгдэл холестерин) нь атеросклерозын өвчний хөгжилд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг. Холимог гиперлипидемийн үр дүнтэй эмчилгээ байдаггүй.
Бэйтс триглицеридын (TG) түвшинг бууруулдаг нь мэдэгдэж байгаа боловч бууралт нь хязгаарлагдмал байдаг. Үүний зэрэгцээ, Bates зэрэг TG бууруулах эмүүд (эйкозапентаены цууны хүчил гэх мэт) нь холестерины үлдэгдэл ихэссэнээс үүдэлтэй атеросклерозын өвчний эрсдэлд мэдэгдэхүйц нөлөө үзүүлэхгүй. Үүнээс гадна статиныг аль хэдийн хэрэглэсэн өвчтөнүүдэд хийсэн өмнөх судалгаагаар TG-ийг бууруулах хосолсон эмүүд нь зүрх судасны өвчлөлийн эрсдлийг бууруулдаггүй болохыг харуулсан. Эдгээр хүчин зүйлүүд нь холимог гиперлипидемийн эмчилгээг маш хэцүү болгодог.
ANGPTL3 (ангиопоэтинтэй төстэй уураг 3) нь липопротеины липаза, эндосепиаза, бага нягтралтай липопротейн-элэгний LDL-ээс хамааралтай липопротейн-дерептикийг буцаах замаар TG болон өндөр нягтралтай бус липопротейн холестрин (HDL-C) зэрэг липид ба липопротеины солилцоог зохицуулдаг. ANGPTL3 идэвхгүйжүүлэх хувилбар нь липопротеины липаза ба эндосепиазын идэвхжил нэмэгдэхэд хүргэдэг бөгөөд энэ нь ихэнх тохиолдолд плазмын липопротеины түвшин буурахад хүргэдэг болохыг тогтоожээ. Үүнд триглицеридээр баялаг липопротеинууд (хиломикрон, үлдэгдэл холестерол, VLDL, дунд зэргийн нягтралтай, LDLLLpotein, өндөр нягтралтай) орно. липопротейн (HDL), липопротейн (a), тэдгээрийн холестерины бүрэлдэхүүн хэсгүүд. Энэ хувилбарыг авч явдаг гетерозигот хүмүүс атеросклерозын өвчнөөр өвчлөх эрсдэлийг ойролцоогоор 40% бууруулдаг бөгөөд эмнэлзүйн сөрөг фенотип илрээгүй байна. ANGPTL3 нь элгэнд агуулагддаг бөгөөд жижиг хөндлөнгийн РНХ (siRNA) эм гэж нэрлэгддэг түүний мРНХ-д чиглэсэн генийг намжаах эмчилгээ нь гиперлипидемийг эмчлэх ирээдүйтэй эрлийз эмчилгээ юм.
2024 оны 9-р сарын 12-ны өдөр New England Journal of Medicine (NEJM) ARCHES 2-ын судалгааг нийтэлсэн бөгөөд siRNA эм zodasiran нь холимог гиперлипидеми бүхий өвчтөнүүдийн TG-ийн түвшинг мэдэгдэхүйц бууруулж байгааг баталсан [1]. ARCHES-2 нь давхар сохор, плацебо хяналттай, тунгийн хүрээний хайгуулын 2b фазын туршилт юм. Холимог гиперлипидемитэй нийт 204 өвчтөн (Өлсгөлөнгийн TG түвшин 150-499 мг/дл, LDL-C түвшин ³70 мг/дл эсвэл HDL-C бус түвшин ³100 мг/дл) хамрагдсан. Тэдгээрийг зодасиран 50 мг бүлэг, 100 мг бүлэг, 200 мг бүлэг, плацебо хяналтын бүлэг гэж хуваасан. Өвчтөнүүд 1 ба 12 дахь долоо хоногт арьсан доорх тарилга хийлгэж, 36 дахь долоо хоног хүртэл урьдчилан сэргийлэх эмчилгээ хийлгэсэн.
Үндсэн төгсгөлийн цэг нь TG-ийн суурь үзүүлэлтээс 24-р долоо хоног хүртэлх хувийн өөрчлөлт байв. Судалгаанаас үзэхэд 24-р долоо хоног гэхэд зодасираны бүлгийн TG-ийн түвшин тунгаас хамаарч мэдэгдэхүйц буурсан байна (тунгийн бүлэг тус бүрийн TG-ийн түвшин плацебо бүлгийнхтэй харьцуулахад тус бүр 51, 57, 63 хувиар буурсан) (P1<0. Мөн ANGPTL3 54 нэгж хувиар, 70 нэгж хувиар, 74 нэгж хувиар тус тус буурсан байна. Эдгээр долоо хоногуудад HDL-ийн бус түвшин 29, 29, 36, аполипопротейн В 19, 15, 22, LDL-C-ийн агууламж 16, 14, 20 хувиар тус тус буурсан байна. 24 дэх долоо хоногт зодасиран
200 мг-ийн бүлгийн өвчтөнүүдийн 88% -д нь мацаг барих TG хэвийн хэмжээнд хүртэл буурсан байна.

1 ба 12 дахь өдөр улаан сумнууд нь zodasiran эсвэл плацебо хэрэглэхийг илтгэнэ.

Өлсгөлөнгийн TG түвшин 24 дэх долоо хоногт хэвийн хэмжээнд хүртэл буурсан (150
мг/дл ба түүнээс бага)
Багана бүр нь нэг өвчтөнийг төлөөлдөг.

Мөн судалгаагаар зотасиран нь бүх тунгийн бүлгүүдэд аюулгүй байсан бөгөөд зөвхөн 2 өвчтөнд сөрөг нөлөөллийн улмаас судалгааг зогсоосон (плацебо бүлгийн 1, 100 мг зотасиран бүлгийн 1) судалгааг зогсоосон байна. Зотасиран бүлгийн бүх ноцтой гаж нөлөө судалгааны төгсгөлд сэргэж, плацебо бүлэгт нэг нас барсан байна. Санаа зовоосон цорын ганц сөрөг үзэгдэл нь 200 мг зотасираны бүлэгт HBA1c-ийн хэмжээ плацеботой харьцуулахад нэмэгдсэн явдал байв (суурь байдлаас 24-р долоо хоног хүртэлх дундаж өөрчлөлт [±SD], өмнөх чихрийн шижинтэй өвчтөнд -0.03±0.88% -тай харьцуулахад 0.38±0.66%). Чихрийн шижингүй өвчтөнүүд 0.12±0.19% -0.03±0.19% байсан.
Тодруулбал, судалгаанд хамрагдсан бараг бүх өвчтөнүүд (96%) статин (үүний 37% нь өндөр тунтай статин), 1% нь протеин хувиргагч ферментийн субтилизин 9 дарангуйлагч (PCSK9i), 21% нь фибратаар эмчилсэн байна. Тиймээс одоогийн уламжлалт эмчилгээний дэглэмийн үндсэн дээр зодасираныг нэмсэн нь липид бууруулах мэдэгдэхүйц үр дүнд хүрсэн хэвээр байгаа бөгөөд энэ нь ирээдүйд холимог гиперлипидемийн эмчилгээний шинэ дэглэмийг бий болгодог.
24 дэх долоо хоногт судалгаанд хамрагдсан зотасираны хамгийн их тун нь 200 мг нь плацеботой харьцуулахад үлдэгдэл холестерины хэмжээг 34.4 мг/дл-ээр бууруулсан байна. Одоогийн загварууд дээр үндэслэн энэ бууралт нь зүрхний гол сөрөг үр дагаврыг 20 хувиар бууруулах төлөвтэй байна. Зодасиран нь өвчтөнд зүрх судасны өвчлөлийн эрсдлийг бууруулахын тулд бүх липопротеины бүрэлдэхүүн хэсгүүдийн моно эмчилгээ болгон ашиглах боломжтой. Тиймээс энэ эм нь атеросклерозын эрсдлийг бууруулах боломжийг тодорхойлохын тулд нэмэлт судалгаа хийх шаардлагатай байна.
NEJM-д нэгэн зэрэг нийтлэгдсэн давхар сохор, санамсаргүй, плацебо хяналттай MUIR судалгаанд 2b-р үе шат холимог гиперлипидемийг эмчлэхэд өөр нэг сиРНХ эм болох плозасираныг ашигласан [2]. plozasiran нь элэг дэх TG бодисын солилцооны зохицуулагч apolipoprotein C3 (APOC3) генийг кодлодог APOC3-ийн илэрхийлэлийг бууруулж, улмаар TG болон үлдэгдэл холестерины түвшинг бууруулах зорилготой юм. Судалгааны явцад ажиглагдсан TG болон үлдэгдэл холестерины түвшин буурсан нь ARCHES-2 судалгаагаар илэрсэнтэй төстэй байв. Тиймээс холимог гиперлипидемитэй өвчтөнүүдэд энэ хоёр эм нь триглицеридээр баялаг липопротейн болон үлдэгдэл холестерины түвшинг бууруулахад ижил нөлөө үзүүлдэг гэж таамаглаж байна.
Хоёр siRNA судалгааны үр дүнгээс харахад энэ нь холимог гиперлипидемийг эмчлэх шинэ хувилбаруудыг авчрах, өвчтөнүүдийн зүрх судасны үр дүнг сайжруулах маш ирээдүйтэй эм болохыг харуулж байна.