мэдээ

Хэдийгээр харьцангуй ховор боловч лизосомын хуримтлалын нийт тохиолдол 5000 амьд төрөлт тутамд 1 орчим байдаг. Нэмж дурдахад мэдэгдэж байгаа 70 орчим лизосомын хадгалалтын эмгэгийн 70% нь төв мэдрэлийн системд нөлөөлдөг. Эдгээр нэг генийн эмгэгүүд нь лизосомын дисфункцийг үүсгэдэг бөгөөд үүний үр дүнд бодисын солилцооны тогтворгүй байдал, хөхтөн амьтдын зорилтот уураг болох рапамицины зохицуулалт алдагдах (үрэвслийг дарангуйлдаг mTOR), аутофаги алдагдах, мэдрэлийн эсийн үхэл зэрэг болно. Фермент орлуулах эмчилгээ, субстрат бууруулах эмчилгээ, молекул шапероны эмчилгээ, генийн эмчилгээ, генийн засварлах, мэдрэлийн хамгаалалтын эмчилгээ зэрэг лизосомын хадгалалтын өвчний үндсэн эмгэгийн механизмд чиглэсэн хэд хэдэн эмчилгээ батлагдсан эсвэл боловсруулагдаж байна.

Niemann-pick төрлийн С өвчин нь NPC1 (95%) эсвэл NPC2 (5%) аль алинд нь биаллелик мутациас үүдэлтэй лизосомын хадгалалтын эсийн холестерины тээвэрлэлтийн эмгэг юм. Niemann-Pick өвчний С хэлбэрийн шинж тэмдгүүд нь нярайн үеийн мэдрэлийн хурдан, үхэлд хүргэх шинж тэмдгүүд байдаг бол хожуу насанд хүрээгүй, насанд хүрээгүй, насанд хүрэгчдийн анхны хэлбэрт дэлүү булчирхай, супранукуляр харааны саажилт, тархины тархины атакси, дисартикуляци, дэвшилтэт дементиа орно.

Сэтгүүлийн энэ дугаарт Бремова-Эртл нар давхар сохор, плацебо хяналттай, кроссовер туршилтын үр дүнг мэдээлэв. Туршилт нь Нейманн-Пикийн төрлийн С өвчнийг эмчлэхэд боломжит мэдрэлийн хамгаалалтын бодис болох амин хүчлийн аналог N-ацетил-Л-лейцинийг (NALL) ашигласан. Тэд шинж тэмдэг илэрсэн өсвөр насны болон насанд хүрэгчдийн 60 өвчтөнийг сонгон шалгаруулсан бөгөөд үр дүн нь Ataxia Ssescale-ийн нийт оноо (анхдагч эцсийн цэг) мэдэгдэхүйц сайжирсан.

NALL ба n-ацетил-D-лейциний рацемик болох N-ацетил-DL-лейцин (Танганил)-ийн эмнэлзүйн туршилтууд нь туршлагаас шалтгаалсан бололтой: үйл ажиллагааны механизм нь тодорхой тодорхойлогдоогүй байна. N-acetyl-dl-leucine нь 1950-иад оноос хойш цочмог толгой эргэх эмчилгээнд батлагдсан; Амьтны загварууд нь эм нь дунд вестибуляр мэдрэлийн эсийн хэт туйлшрал ба деполяризацийг тэнцвэржүүлэх замаар ажилладаг гэж үздэг. Дараа нь Струпп нар. Тэд богино хугацааны судалгааны үр дүнг мэдээлсэн бөгөөд тэд янз бүрийн шалтгаант тархины тархины атакситай 13 өвчтөнд шинж тэмдгүүд сайжирч, эмийг дахин үзэх сонирхлыг дахин төрүүлсэн үр дүн гарсан байна.

N-acetyl-DL-leucine нь мэдрэлийн үйл ажиллагааг сайжруулдаг механизм хараахан тодорхой болоогүй байгаа ч хулганы хоёр загварт хийсэн олдворуудын нэг нь Niemann-Pick төрлийн С өвчин, нөгөө нь GM2 ganglioside хадгалалтын эмгэг Variant O (Sandhoff өвчин), өөр нэг нейродегенератив лизосомын өвчин нь NALL-д анхаарлаа хандуулахад хүргэсэн. Тодруулбал, n-ацетил-DL-лейцин эсвэл NALL (L-энантиомерууд)-аар эмчилсэн Npc1-/- хулганын эсэн мэнд амьдрах чадвар сайжирсан бол n-ацетил-Д-лейцин (D-энантиомер)-ээр эмчилсэн хулганын эсэн мэнд амьдрах чадвар сайжрахгүй байгаа нь NALL нь эмийн идэвхтэй хэлбэр болохыг харуулж байна. GM2 ganglioside хадгалалтын эмгэгийн хувилбар O (Hexb-/-)-ийн ижил төстэй судалгаагаар n-ацетил-DL-лейцин нь хулгануудын насыг даруухан боловч мэдэгдэхүйц уртасгахад хүргэсэн.

Н-ацетил-DL-лейциний үйл ажиллагааны механизмыг судлахын тулд судлаачид мутант амьтдын тархины эдэд метаболитыг хэмжих замаар лейциний бодисын солилцооны замыг судалжээ. GM2 ganglioside хадгалалтын эмгэгийн O хувилбарын загварт n-acetyl-DL-leucine нь глюкоз ба глутамат бодисын солилцоог хэвийн болгож, аутофагийг нэмэгдүүлж, супероксид дисмутазын (идэвхтэй хүчилтөрөгч шингээгч) түвшинг нэмэгдүүлдэг. Niemann-Pick өвчний С загварт глюкоз болон антиоксидант бодисын солилцоонд өөрчлөлт орж, митохондрийн энергийн солилцоо сайжирсан нь ажиглагдсан. Хэдийгээр L-лейцин нь mTOR-ийн хүчтэй идэвхжүүлэгч боловч хулганы загварт n-ацетил-DL-лейцин эсвэл түүний энантиомеруудтай эмчилгээ хийсний дараа mTOR-ийн түвшин эсвэл фосфоржилтод өөрчлөлт ороогүй байна.

NALL-ийн нейропротектор нөлөө нь тархины бор гадаргын гэмтэлээс үүдэлтэй хулганы загварт ажиглагдсан. Эдгээр нөлөө нь мэдрэлийн үрэвслийн маркеруудыг бууруулах, кортикал эсийн үхлийг бууруулах, аутофагийн урсгалыг сайжруулах зэрэг орно. NALL эмчилгээ хийсний дараа гэмтсэн хулгануудын хөдөлгөөний болон танин мэдэхүйн үйл ажиллагаа сэргэж, гэмтлийн хэмжээ багассан.

Төв мэдрэлийн тогтолцооны үрэвслийн хариу урвал нь ихэнх нейродегенератив лизосомын хадгалалтын эмгэгүүдийн онцлог шинж юм. Хэрэв NALL-ийн эмчилгээг хийснээр мэдрэлийн үрэвслийг бууруулж чадвал бүгд биш юмаа гэхэд олон тооны мэдрэлийн эсийн задралын лизосомын хадгалалтын эмгэгүүдийн эмнэлзүйн шинж тэмдгүүд сайжирна. Энэхүү судалгаагаар NALL нь лизосомын хадгалалтын өвчний бусад эмчилгээтэй үр дүнтэй байх төлөвтэй байна.

Лизосомын хадгалалтын олон эмгэгүүд нь тархины атакситай холбоотой байдаг. GM2 ганглиозидын хадгалалтын эмгэгтэй (Тэй-Сакс өвчин ба Сандхоффын өвчин) хүүхэд, насанд хүрэгчдийг хамарсан олон улсын судалгаагаар NALL эмчилгээний дараа атакси багасч, хөдөлгөөний нарийн зохицуулалт сайжирсан байна. Гэсэн хэдий ч том, олон төвт, давхар сохор, санамсаргүй, плацебо хяналттай туршилтаар n-ацетил-DL-лейцин нь холимог (удамшлын, удамшлын бус, тодорхойгүй) тархины тархины атакситай өвчтөнүүдэд эмнэлзүйн хувьд үр дүнтэй биш болохыг харуулсан. Энэхүү үр дүн нь тархины удамшлын атакси болон холбогдох үйл ажиллагааны механизмд дүн шинжилгээ хийсэн өвчтөнүүдийг хамарсан туршилтанд л үр дүнтэй болохыг харуулж байна. Нэмж дурдахад NALL нь тархины гэмтэлд хүргэдэг мэдрэлийн үрэвслийг бууруулдаг тул тархины гэмтлийн эмчилгээнд NALL-ийн туршилтыг авч үзэж болно.