мэдээ

Уушигны жижиг бус хорт хавдар нь нийт уушгины хорт хавдрын 80-85%-ийг эзэлдэг бөгөөд мэс заслын тайралт нь эрт үеийн ҮСХГ-ын радикал эмчилгээний хамгийн үр дүнтэй арга юм. Гэсэн хэдий ч мэс заслын дараах хими эмчилгээ хийлгэсний дараа дахилт 15%-иар буурч, 5 жилийн эсэн мэнд амьдрах хугацаа 5%-иар сайжирснаар эмнэлзүйн асар их хэрэгцээ шаардлага гарч байна.

ХӨСҮТ-ийн мэс заслын дараах дархлаа эмчилгээ нь сүүлийн жилүүдэд хийгдсэн судалгааны шинэ цэг бөгөөд 3-р үе шатны санамсаргүй хяналттай хэд хэдэн туршилтын үр дүн нь мэс заслын өмнөх дархлаа эмчилгээний чухал байр суурийг бий болгосон.

Уушигны эрт үе шаттай жижиг эсийн хорт хавдартай өвчтөнүүдийн дархлаа эмчилгээ нь сүүлийн жилүүдэд мэдэгдэхүйц ахиц дэвшил гаргаж байгаа бөгөөд энэхүү эмчилгээний стратеги нь өвчтөнүүдийн эсэн мэнд амьдрах хугацааг уртасгаад зогсохгүй амьдралын чанарыг сайжруулж, уламжлалт мэс заслын үр дүнтэй нэмэлт юм.

Дархлаа эмчилгээ хийх хугацаанаас хамааран эрт үе шатанд хагалгаа хийх боломжтой ҮСХГ-ын эмчилгээнд дархлаа эмчилгээний гурван үндсэн хэлбэр байдаг.

1. Зөвхөн неоадьювант дархлал эмчилгээ: Хагалгааны өмнө хавдрын хэмжээг багасгаж, дахилт үүсэх эрсдлийг бууруулах зорилгоор дархлаа эмчилгээ хийдэг. CheckMate 816 судалгаа [1] нь хими эмчилгээтэй хавсарсан дархлаа эмчилгээ нь дангаар хими эмчилгээтэй харьцуулахад неоадъювант үе шатанд эвдрэлгүй эсэн мэнд (EFS) мэдэгдэхүйц сайжирсан болохыг харуулсан. Нэмж дурдахад неоадьювант дархлал эмчилгээ нь дахилтын түвшинг бууруулж, өвчтөнүүдийн эмгэгийн бүрэн хариу урвалыг (pCR) сайжруулж, улмаар мэс заслын дараах дахилт үүсэх магадлалыг бууруулдаг.
2. Хагалгааны дараах дархлаа эмчилгээ (неоадъювант + туслах эм): Энэ горимд хавдрын эсрэг үр нөлөөг нэмэгдүүлэх, мэс заслын дараах хамгийн бага үлдэгдэл гэмтлийг арилгах зорилгоор мэс заслын өмнө болон дараа дархлаа эмчилгээ хийдэг. Энэхүү эмчилгээний загварын гол зорилго нь неоадьювант (хагалгааны өмнөх) болон туслах (мэс заслын дараах) үе шатанд дархлаа эмчилгээг хослуулан хавдартай өвчтөнүүдийн урт хугацааны эсэн мэнд, эдгэрэлтийг сайжруулахад оршино. Keykeynote 671 нь энэ загварын төлөөлөл юм [2]. Эерэг EFS болон OS төгсгөлийн цэгүүдтэй цорын ганц санамсаргүй хяналттай туршилт (RCT) болохын хувьд энэ нь хагалгааны өмнөх тайрч авах боломжтой үе шат Ⅱ, ⅢA, ⅢB (N2) ҮХЦХ-ны өвчтөнүүдэд пализумабыг хими эмчилгээтэй хослуулан хэрэглэх үр нөлөөг үнэлэв. Зөвхөн хими эмчилгээтэй харьцуулахад пембролизумабыг хими эмчилгээтэй хавсарч хэрэглэх нь дундаж EFS-ийг 2.5 жилээр сунгаж, өвчний явц, дахилт, нас барах эрсдлийг 41% -иар бууруулсан; KEYNOTE-671 нь мөн тайрч авах боломжтой ХӨСҮТ-ийн нийт эсэн мэнд үлдэх (OS) үр өгөөжийг харуулсан анхны дархлаа эмчилгээний судалгаа бөгөөд нас барах эрсдлийг 28% (HR, 0.72) бууруулж, мэс засал хийх боломжтой эрт үе шаттай ХӨСҮТ-д неоадъювант болон туслах дархлаа эмчилгээний чухал үе шат юм.

3. Туслах дархлал эмчилгээ: Энэ горимд өвчтөнд хагалгааны өмнө эмийн эмчилгээ хийлгээгүй бөгөөд хагалгааны дараа үлдэгдэл хавдар дахин гарахаас сэргийлж дархлаа дарангуйлах эмийг хэрэглэсэн нь дахилтын эрсдэл өндөртэй өвчтөнүүдэд тохиромжтой. IMpower010 судалгаагаар IB үе шатыг IIIA (AJCC 7th edition) хүртэл бүрэн тайруулсан NSCLC бүхий өвчтөнүүдэд мэс заслын дараах туслах аттилизумабыг оновчтой дэмжих эмчилгээний үр дүнтэй харьцуулсан. Үр дүн нь аттилизумабтай нэмэлт эмчилгээ нь ⅱ-аас ⅢA үе шатанд байгаа PD-L1 эерэг өвчтөнүүдийн өвчингүй амьдрах хугацааг (DFS) мэдэгдэхүйц уртасгаж байгааг харуулсан. Нэмж дурдахад, KEYNOTE-091/PEARLS судалгаанд пембролизумабыг бүрэн тайруулсан IB-IIIA үе шаттай NSCLC-тэй өвчтөнүүдэд нэмэлт эмчилгээний үр нөлөөг үнэлэв [4]. Паболизумаб нь нийт хүн амын дунд мэдэгдэхүйц уртассан (HR, 0.76), дундаж DFS нь Паболизумаб бүлэгт 53.6 сар, плацебо бүлэгт 42 сар байв. PD-L1 хавдрын пропорциональ оноо (TPS) ≥50%-тай өвчтөнүүдийн дэд бүлэгт Паболизумаб бүлэгт DFS уртассан байсан ч түүврийн хэмжээ харьцангуй бага байсан тул хоёр бүлгийн ялгаа статистикийн хувьд ач холбогдолгүй байсан бөгөөд баталгаажуулахын тулд удаан хугацааны хяналт шаардлагатай байсан.

Дархлаа эмчилгээг бусад эм эсвэл эмчилгээний арга хэмжээ, хосолсон горимтой хослуулсан эсэхээс хамааран неоадьювант дархлалын эмчилгээ ба туслах дархлаа эмчилгээний хөтөлбөрийг дараах гурван үндсэн горимд хувааж болно.

1. Ганц дархлаа эмчилгээ: Энэ төрлийн эмчилгээнд LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6], ANVIL [7] зэрэг дархлалын эмчилгээний нэг эмийг (шинэ) туслах эмчилгээ болгон ашигладаг онцлогтой судалгаанууд багтана.
2. Дархлаа эмчилгээ ба хими эмчилгээний хослол: Ийм судалгаанд KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11], IMpower030 [12] орно. Эдгээр судалгаанууд нь мэс заслын дараах үеийн дархлаа эмчилгээ, хими эмчилгээг хослуулах үр нөлөөг авч үзсэн.
3. Дархлаа эмчилгээг бусад эмчилгээний горимтой хослуулах: (1) Бусад дархлал эмтэй хослуулах: Жишээлбэл, цитотоксик Т-лимфоциттой холбоотой антиген 4 (CTLA-4) NEOSTAR шинжилгээнд [13], лимфоцит идэвхжүүлэх ген 3-ыг (LAG-3) эсрэгбиеийн LAG-P-тэй нэгтгэсэн. [14], Т эсийн иммуноглобулин болон ITIM бүтцийг SKYSCRAPER 15 сорилд нэгтгэсэн. TIGIT эсрэгбиеийн хослол [15] зэрэг судалгаанууд дархлааны эмүүдийг хослуулан хавдрын эсрэг үр нөлөөг сайжруулсан. (2) Цацраг туяа эмчилгээтэй хавсарсан: жишээлбэл, дувалиумабыг стереотактик туяа эмчилгээтэй (SBRT) хослуулсан нь эрт үеийн NSCLC-ийн эмчилгээний үр нөлөөг нэмэгдүүлэх зорилготой юм [16]; (3) Ангиогенийн эсрэг эмтэй хослуулах: Жишээлбэл, EAST ENERGY судалгаанд [17] рамумабыг дархлаа эмчилгээтэй хослуулан хэрэглэх синергетик нөлөөг судалсан. Дархлалын эмчилгээний олон аргуудын судалгаа нь мэс заслын өмнөх үеийн дархлааны эмчилгээний механизмыг бүрэн ойлгоогүй байгааг харуулж байна. Химийн эмчилгээ, туяа эмчилгээ, антиангиоген эмчилгээ болон CTLA-4, LAG-3, TIGIT зэрэг дархлааны хяналтын цэгийн бусад дарангуйлагчдыг хослуулан хэрэглэснээр мэс заслын өмнөх эмчилгээнд дархлаа эмчилгээ дангаараа эерэг үр дүн үзүүлсэн ч судлаачид дархлалын эмчилгээний үр нөлөөг улам нэмэгдүүлнэ гэж найдаж байна.

Хагалгааны өмнөх үеийн дархлаа эмчилгээ нь зөвхөн неоадъювант дархлал эмчилгээтэй харьцуулах эсэх, нэмэлт туслах дархлаа эмчилгээ нь мэдэгдэхүйц нэмэлт үр нөлөөг авчрах боломжтой эсэх, хагалгааны эхэн үеийн ҮСХХ-ны дархлаа эмчилгээний оновчтой горимын талаархи дүгнэлт хараахан гараагүй байгаа ч туршилтын шууд харьцуулсан үр дүн байхгүй хэвээр байна.
Форде нар. Санамсаргүй хяналттай туршилтуудын үр нөлөөг загварчлахын тулд эрэл хайгуулын хандлагатай онооны жигнэсэн шинжилгээг ашигласан бөгөөд эдгээр хүчин зүйлсийн төөрөгдүүлэх нөлөөг багасгахын тулд өөр өөр судалгааны популяцийн дундах суурь хүн ам зүй, өвчний шинж чанарыг тохируулсан нь CheckMate 816 [1] болон CheckMate 77T [8]-ын үр дүнг илүү харьцуулах боломжтой болгосон. Хяналтын дундаж хугацаа нь 29.5 сар (CheckMate 816) ба 33.3 сар (CheckMate 77T) байсан нь EFS болон бусад үр дүнтэй байдлын гол хэмжүүрүүдийг ажиглахад хангалттай хяналт тавих хугацааг хангасан.
Жигнэсэн шинжилгээнд EFS-ийн HR 0.61 (95% CI, 0.39-0.97) байсан нь мэс заслын дараах набулиумабыг хавсарсан хими эмчилгээний бүлэгт (CheckMate 77T горим) неоадьювант chemoabin (CheckMate 77T mode) (CheckMate 77T mode)-д дахилт эсвэл нас барах эрсдэл 39%-иар бага байгааг харуулж байна. Хагалгааны өмнөх небулиузумаб ба хими эмчилгээний бүлэг нь бүх өвчтөнд үндсэн үе шатанд бага зэрэг үр дүнтэй байсан ба PD-L1 хавдрын илрэл 1% -иас бага (дахилт эсвэл нас барах эрсдэл 49% буурсан) үр нөлөө нь илүү тод ажиглагдсан. Нэмж дурдахад, pCR-д хүрч чадаагүй өвчтөнүүдийн хувьд мэс заслын дараах набулиумабын хавсарсан хими эмчилгээний бүлэг нь неоадъювант набулиумабыг хавсарсан хими эмчилгээний бүлгээс илүү EFS-ийн ашиг тусыг (дахилт эсвэл нас барах эрсдэлийг 35% бууруулдаг) харуулсан. Эдгээр үр дүн нь мэс заслын дараах дархлаа эмчилгээний загвар нь дангаараа неоадьювант дархлалын эмчилгээний загвараас илүү үр дүнтэй болохыг харуулж байна, ялангуяа PD-L1 илэрхийлэл багатай, эхний эмчилгээний дараа хавдрын үлдэгдэлтэй өвчтөнүүдэд.
Гэсэн хэдий ч зарим шууд бус харьцуулалт (мета-шинжилгээ гэх мэт) нь неоадьювант дархлал эмчилгээ ба мэс заслын дараах дархлаа эмчилгээ хоёрын хооронд амьд үлдэхэд мэдэгдэхүйц ялгаа байхгүй байна [18]. Өвчтөний бие даасан мэдээлэлд үндэслэсэн мета-шинжилгээгээр мэс заслын дараах дархлаа эмчилгээ ба неоадьювант дархлал эмчилгээ нь хагалгааны эхэн үеийн ХӨСҮХ-тэй өвчтөнүүдэд pCR болон ПГУ-ын бус дэд бүлгийн аль алинд нь EFS-ийн ижил үр дүнтэй болохыг тогтоожээ [19]. Нэмж дурдахад туслах дархлаа эмчилгээний үе шат, ялангуяа өвчтөнүүд pCR-д хүрсний дараа оруулсан хувь нэмэр нь клиникийн маргаантай асуудал хэвээр байна.
Саяхан АНУ-ын Хүнс, Эмийн Захиргааны (FDA) Хавдар судлалын эмийн зөвлөх хороо энэ асуудлыг хэлэлцэж, туслах дархлаа эмчилгээний онцгой үүрэг одоог хүртэл тодорхойгүй байгааг онцлон тэмдэглэв [20]. Үүнд: (1) Эмчилгээний үе шат бүрийн үр нөлөөг ялгахад хэцүү байдаг: мэс заслын өмнөх хөтөлбөр нь неоадъювант ба туслах гэсэн хоёр үе шатаас бүрддэг тул үе шат бүрийн хувь хүний ​​нийт үр нөлөөг тодорхойлоход хэцүү байдаг тул аль үе шат илүү чухал болохыг тодорхойлоход хэцүү, эсвэл хоёр үе шатыг нэгэн зэрэг хийх шаардлагатай эсэхийг тодорхойлоход хэцүү байдаг; (2) Хэт их эмчилгээ хийх боломж: хэрэв дархлал эмчилгээ нь эмчилгээний хоёр үе шатанд хамрагдвал энэ нь өвчтөнд хэт их эмчилгээ хийлгэж, гаж нөлөөний эрсдлийг нэмэгдүүлдэг; (3) Эмчилгээний ачаалал нэмэгдэх: Нэмэлт эмчилгээний үе шатанд нэмэлт эмчилгээ хийх нь өвчтөний эмчилгээний ачааллыг ихэсгэхэд хүргэдэг, ялангуяа түүний ерөнхий үр дүнд үзүүлэх хувь нэмэр тодорхойгүй байгаа тохиолдолд. Дээрх мэтгэлцээний хариуд тодорхой дүгнэлт гаргахын тулд ирээдүйд нэмэлт баталгаажуулалт хийх зорилгоор илүү нарийн боловсруулсан санамсаргүй хяналттай туршилтуудыг хийх шаардлагатай байна.