мэдээ

Энэ жилийн Ласкер Анагаах ухааны үндсэн судалгааны шагналыг амин хүчлүүдийн эхний дараалалд үндэслэн уургийн гурван хэмжээст бүтцийг урьдчилан таамаглах AlphaFold хиймэл оюун ухааны системийг бий болгоход оруулсан хувь нэмрийг нь үнэлэн Демис Хассабис, Жон Жампер нар хүртлээ.

Тэдний үр дүн нь шинжлэх ухааны нийгэмлэгийг удаан хугацаанд бухимдуулж байсан асуудлыг шийдэж, биоанагаахын салбарт судалгааг хурдасгах хаалгыг нээж өгдөг. Уургууд нь өвчний хөгжилд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг: Альцгеймерийн өвчний үед тэдгээр нь нугалж, бөөгнөрөх; Хорт хавдрын үед тэдгээрийн зохицуулалтын үйл ажиллагаа алдагддаг; Төрөлхийн бодисын солилцооны эмгэгийн хувьд тэдгээр нь үйл ажиллагааны алдагдалтай байдаг; Цистик фиброзын үед тэд эсийн буруу орон зайд ордог. Эдгээр нь өвчин үүсгэдэг олон механизмын хэдхэн нь юм. Уургийн бүтцийн нарийвчилсан загварууд нь атомын тохиргоог хангаж, өндөр нягтралтай молекулуудын дизайн эсвэл сонголтыг удирдаж, эмийн нээлтийг хурдасгах боломжтой.

Уургийн бүтцийг ерөнхийд нь рентген кристаллографи, цөмийн соронзон резонансын болон крио-электрон микроскопоор тодорхойлдог. Эдгээр аргууд нь үнэтэй бөгөөд цаг хугацаа их шаарддаг. Үүний үр дүнд одоо байгаа 3D уургийн бүтцийн өгөгдлийн сан нь ердөө 200,000 бүтцийн өгөгдөлтэй байхад ДНХ-ийн дараалал тогтоох технологи нь 8 сая гаруй уургийн дарааллыг бий болгосон. 1960-аад онд Anfinsen et al. Амин хүчлүүдийн 1D дараалал нь аяндаа дахин дахин нугалж, гурван хэмжээст хэлбэрийн функциональ хэлбэр (Зураг 1А), молекулын "шаперонууд" нь энэ үйл явцыг хурдасгаж, хөнгөвчлөх боломжтой болохыг олж мэдсэн. Эдгээр ажиглалтууд нь молекул биологийн 60 жилийн сорилтод хүргэдэг: амин хүчлүүдийн 1D дарааллаас уургийн 3 хэмжээст бүтцийг урьдчилан таамаглах. Хүний геномын төсөл амжилттай хэрэгжсэнээр бидний 1D амин хүчлийн дарааллыг олж авах чадвар эрс сайжирч, энэ сорилт бүр ч хурцаар тавигдаж байна.

Уургийн бүтцийг урьдчилан таамаглах нь хэд хэдэн шалтгааны улмаас хэцүү байдаг. Нэгдүгээрт, бүх амин хүчлийн атом бүрийн гурван хэмжээст байрлал нь маш их судалгаа шаарддаг. Хоёрдугаарт, уургууд нь атомыг үр ашигтайгаар тохируулахын тулд химийн бүтцэд нэмэлт бодисыг дээд зэргээр ашигладаг. Уургууд нь ихэвчлэн устөрөгчийн бондын "хүлээн авагч" (ихэвчлэн азот нь устөрөгчтэй холбогддог) -тай ойрхон байх ёстой хэдэн зуун устөрөгчийн бондын "донор" (ихэвчлэн хүчилтөрөгч) байдаг тул бараг бүх донор хүлээн авагчтай ойрхон байдаг конформацийг олоход маш хэцүү байдаг. Гуравдугаарт, туршилтын аргуудыг сургах жишээнүүд хязгаарлагдмал тул холбогдох уургийн хувьслын талаарх мэдээллийг ашиглан 1D дарааллын үндсэн дээр амин хүчлүүдийн хоорондох гурван хэмжээст харилцан үйлчлэлийг ойлгох шаардлагатай.

Физикийг анх атомуудын харилцан үйлчлэлийн загварчлалыг хамгийн сайн зохицлыг эрэлхийлэхэд ашигласан бөгөөд уургийн бүтцийг урьдчилан таамаглах аргыг боловсруулсан. Карплус, Левитт, Варшел нар уургийг тооцоолох загварчлалын чиглэлээр хийсэн бүтээлээрээ 2013 оны Химийн салбарын Нобелийн шагналыг хүртжээ. Гэсэн хэдий ч физикт суурилсан аргууд нь тооцоолоход үнэтэй бөгөөд ойролцоогоор боловсруулалт шаарддаг тул нарийн гурван хэмжээст бүтцийг урьдчилан таамаглах боломжгүй юм. Өөр нэг "мэдлэгт суурилсан" арга бол хиймэл оюун ухаан, машин сургалт (AI-ML) ашиглан загваруудыг сургахад мэдэгдэж буй бүтэц, дарааллын мэдээллийн санг ашиглах явдал юм. Хассабис, Жампер нар физик болон AI-ML-ийн аль алиных нь элементүүдийг ашигладаг боловч аргын шинэлэг байдал, гүйцэтгэлийн үсрэлт нь үндсэндээ AI-ML-ээс үүдэлтэй. Хоёр судлаач олон нийтийн томоохон мэдээллийн санг үйлдвэрлэлийн түвшний тооцоолох нөөцтэй хослуулан AlphaFold-ийг бүтээжээ.

Тэд бүтцийн таамаглалын тааврыг "шийдвэрлэсэн" гэдгийг бид яаж мэдэх вэ? 1994 онд бүтцийн таамаглалын явцыг хянах зорилгоор хоёр жил тутамд нэг удаа хуралддаг Бүтцийн таамаглалын шүүмжлэлийн үнэлгээ (CASP) тэмцээн байгуулагдсан. Судлаачид бүтцийг нь саяхан шийдсэн боловч үр дүн нь хараахан гараагүй байгаа уургийн 1D дарааллыг хуваалцах болно. Урьдчилан таамаглагч нь энэхүү 1 хэмжээст дарааллыг ашиглан гурван хэмжээст бүтцийг урьдчилан таамаглах ба үнэлгээч нь туршилтын оролцогчийн өгсөн гурван хэмжээст бүтэцтэй (зөвхөн үнэлгээчдэд өгсөн) харьцуулж таамагласан үр дүнгийн чанарыг бие даан дүгнэдэг. CASP нь арга зүйн шинэчлэлтэй холбоотой гүйцэтгэлийн үе үе үсрэлтийг бүртгэж, жинхэнэ сохор үнэлгээ хийдэг. 2020 онд болсон CASP-ийн 14-р бага хурлын үеэр AlphaFold-ийн таамаглалын үр дүн гүйцэтгэлийн огцом өсөлтийг харуулсан бөгөөд зохион байгуулагчид 3D бүтцийг урьдчилан таамаглах асуудал шийдэгдсэн гэж мэдэгдэв: ихэнх таамаглалын үнэн зөв нь туршилтын хэмжилтийн нарийвчлалтай ойролцоо байв.

Илүү өргөн ач холбогдолтой нь Хассабис, Жампер нарын ажил AI-ML нь шинжлэх ухааныг хэрхэн өөрчилж болохыг баттай харуулсан явдал юм. Судалгаанаас харахад AI-ML нь олон мэдээллийн эх сурвалжаас шинжлэх ухааны нарийн төвөгтэй таамаглал дэвшүүлж, анхаарлын механизмууд (ChatGPT-ийнхтэй адил) мэдээллийн эх сурвалж дахь гол хамаарал, хамаарлыг олж илрүүлж, AI-ML нь гаралтын үр дүнгийн чанарыг өөрөө дүгнэж чаддаг болохыг харуулж байна. AI-ML нь үндсэндээ шинжлэх ухаан юм.