мэдээ

Кахекси нь турах, булчин болон өөхний эд эсийн хатингаршил, системийн үрэвсэлээр тодорхойлогддог системийн өвчин юм. Кахекси нь хорт хавдартай өвчтөнүүдийн үхлийн гол хүндрэл, шалтгаануудын нэг юм. Хорт хавдартай өвчтөнүүдийн кахексийн тохиолдол 25-70% хүрдэг бөгөөд дэлхий даяар жил бүр 9 сая орчим хүн кахекси өвчнөөр шаналж, тэдний 80% нь оношлогдсоноос хойш нэг жилийн дотор нас барах төлөвтэй байна. Нэмж дурдахад кахекси нь өвчтөний амьдралын чанарт (QOL) ихээхэн нөлөөлж, эмчилгээтэй холбоотой хордлогыг улам хүндрүүлдэг.

Кахексийн эмчилгээг үр дүнтэй хийх нь хорт хавдартай өвчтөнүүдийн амьдралын чанар, прогнозыг сайжруулахад чухал ач холбогдолтой юм. Гэсэн хэдий ч кахексийн эмгэг физиологийн механизмыг судлахад тодорхой ахиц дэвшил гарсан хэдий ч боломжит механизмд үндэслэн боловсруулсан олон эм нь зөвхөн хэсэгчлэн үр дүнтэй эсвэл үр дүнгүй байдаг. Одоогоор АНУ-ын Хүнс, Эмийн Захиргааны (FDA) баталсан үр дүнтэй эмчилгээ байхгүй байна.

Кахекси (турах синдром) нь олон төрлийн хорт хавдартай өвчтөнүүдэд маш их тохиолддог бөгөөд энэ нь ихэвчлэн жин хасах, булчин сулрах, амьдралын чанар буурах, үйл ажиллагаа сулрах, амьдрах хугацааг богиносгодог. Олон улсын хэмжээнд хүлээн зөвшөөрөгдсөн стандартын дагуу энэ олон хүчин зүйлийн хам шинжийг биеийн жингийн индекс (БЖИ, жин [кг] өндөр [м] квадратад хуваасан) 20-иос доош буюу саркопенитай өвчтөнд зургаан сарын дотор 5%-иас дээш жин хасах, 2%-иас дээш жин хасах зэрэгт тодорхойлогддог. Одоогоор АНУ болон Европт хорт хавдрын кахексийн эмчилгээнд тусгайлан зориулсан ямар ч эм батлагдаагүй тул эмчилгээний боломж хязгаарлагдмал байна.
Хорт хавдартай өвчтөнүүдийн хоолны дуршил, жинг сайжруулахын тулд оланзапиныг бага тунгаар хэрэглэхийг зөвлөсөн сүүлийн үеийн удирдамжууд нь ихэвчлэн нэг төвийн судалгааны үр дүнд тулгуурладаг. Үүнээс гадна прогестерон дааврын аналоги эсвэл глюкокортикоидыг богино хугацаанд хэрэглэх нь хязгаарлагдмал үр өгөөж өгөх боловч сөрөг үр дагаварт хүргэх эрсдэлтэй (тромбоэмболийн үйл явцтай холбоотой прогестерон хэрэглэх гэх мэт). Бусад эмийн эмнэлзүйн туршилтууд зохицуулалтын зөвшөөрлийг авахад хангалттай үр дүнтэй болохыг харуулж чадаагүй байна. Хэдийгээр анаморин (өсөлтийн даавар ялгаруулдаг пептидүүдийн аман хувилбар) нь хорт хавдрын кахексийг эмчлэхэд Японд зөвшөөрөгдсөн боловч энэ эм нь зөвхөн биеийн бүтцийг тодорхой хэмжээгээр нэмэгдүүлж, атгах хүчийг сайжруулаагүй бөгөөд эцэст нь АНУ-ын Хүнс, Эмийн Захиргаа (FDA) -аас зөвшөөрөөгүй. Хорт хавдрын кахексийн аюулгүй, үр дүнтэй, зорилтот эмчилгээг яаралтай хийх шаардлагатай байна.
Өсөлтийг ялгах хүчин зүйл 15 (GDF-15) нь тархины арын хэсэгт байрлах глиа-аас гаралтай нейротроф хүчин зүйлийн гэр бүлийн рецепторын альфа төст уурагтай (GFRAL) холбогддог стрессээс үүдэлтэй цитокин юм. GDF-15-GFRAL зам нь хоолны дуршилгүй болох, жинг зохицуулах гол зохицуулагч болох нь тогтоогдсон бөгөөд кахексийн эмгэг жамд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг. Амьтны загварт GDF-15 нь кахексийг өдөөж, GDF-15-ийг дарангуйлах нь энэ шинж тэмдгийг бууруулж чаддаг. Нэмж дурдахад хорт хавдартай өвчтөнд GDF-15-ийн түвшин өндөр байгаа нь биеийн жин, араг ясны булчингийн масс буурч, хүч чадал буурч, амьд үлдэх хугацааг богиносгодогтой холбоотой байдаг нь GDF-15-ийн үнэ цэнийг эмчилгээний боломжит зорилт гэж онцолж байна.
Понсегромаб (PF-06946860) нь GDF-15-тай холбогдож, GFRAL рецептортой харилцан үйлчлэлээ дарангуйлах чадвартай өндөр сонгомол хүмүүнжүүлсэн моноклональ эсрэгбие юм. Нээлттэй шошготой 1b-р үе шатны жижиг туршилтаар хорт хавдрын кахекси, цусны эргэлтийн GDF-15-ийн түвшин нэмэгдсэн 10 өвчтөнд понзегромаб эмчилгээ хийлгэж, жин, хоолны дуршил, биеийн хөдөлгөөн сайжирсан бол ийлдэс дэх GDF-15-ийн түвшин дарангуйлж, сөрөг нөлөө багатай байсан. Үүний үндсэн дээр бид GDF-15 нь өвчний анхдагч эмгэг төрүүлэгч гэсэн таамаглалыг шалгахын тулд цусны эргэлтийн GDF-15 түвшин нэмэгдсэн хорт хавдрын кахекси бүхий өвчтөнүүдэд понсегромабын аюулгүй байдал, үр нөлөөг плацеботой харьцуулах зорилгоор 2-р шатны эмнэлзүйн туршилтыг явуулсан.
Судалгаанд хорт хавдартай (жижиг бус эсийн уушигны хорт хавдар, нойр булчирхайн хорт хавдар, бүдүүн гэдэсний хорт хавдар) кахекси өвчтэй, ийлдэс дэх GDF-15-ийн түвшин дор хаяж 1500 пг/мл, Зүүн Хавдрын Консорциумын (ECOG) фитнессийн статусын оноо ≤3, дундаж наслалт дор хаяж 4 сартай насанд хүрсэн өвчтөнүүдийг хамруулсан.
Бүртгэгдсэн өвчтөнүүдэд санамсаргүй байдлаар 1:1:1 харьцаатай понсегромаб 100 мг, 200 мг эсвэл 400 мг эсвэл плацебогийн 3 тунг арьсан дор 4 долоо хоног тутамд авахаар томилсон. Үндсэн эцсийн цэг нь 12 долоо хоногтой харьцуулахад биеийн жингийн өөрчлөлт байв. Гол хоёрдогч төгсгөлийн цэг нь хоолны дуршилгүй болох кахексийн эмчилгээний үйл ажиллагааны үнэлгээ болох хоолны дуршилгүй болох кахексийн дэд хэмжүүрийн (FAACT-ACS) үндсэн үзүүлэлтээс өөрчлөгдсөн явдал байв. Бусад хоёрдогч төгсгөлийн цэгүүдэд хорт хавдартай холбоотой кахексийн шинж тэмдгийн өдрийн тэмдэглэл, биеийн хөдөлгөөний үндсэн өөрчлөлт, зүүж болох дижитал эрүүл мэндийн төхөөрөмж ашиглан хэмжсэн алхалтын төгсгөлийн цэгүүд багтсан. Элэгдлийн хамгийн бага хугацааны шаардлагыг урьдчилан тодорхойлсон. Аюулгүй байдлын үнэлгээнд эмчилгээний явцад гарсан гаж нөлөөний тоо, лабораторийн шинжилгээний үр дүн, амин чухал шинж тэмдэг, зүрхний цахилгаан бичлэг зэргийг багтаасан. Шинжилгээний төгсгөлийн цэгүүд нь системийн араг ясны булчинтай холбоотой харцаганы булчингийн индексийн (араг ясны булчингийн талбайг өндрийн квадратаар хуваасан) суурь өөрчлөлтийг багтаасан.

Нийт 187 өвчтөнд санамсаргүй байдлаар понсегромаб 100 мг (46 өвчтөн), 200 мг (46 өвчтөн), 400 мг (50 өвчтөн) эсвэл плацебо (45 өвчтөн) авахаар томилсон. 74 (40 хувь) нь жижиг бус уушигны хорт хавдар, 59 (32 хувь) нь нойр булчирхайн хорт хавдар, 54 (29 хувь) нь бүдүүн гэдэсний хорт хавдар туссан байна.
100 мг, 200 мг, 400 мг бүлэг ба плацебогийн хоорондох ялгаа нь тус бүр 1.22 кг, 1.92 кг, 2.81 кг байв.

Зураг нь понсегромаб ба плацебо бүлгийн хорт хавдрын кахекси бүхий өвчтөнүүдийн үндсэн төгсгөлийн цэгийг (биеийн жингийн суурь үзүүлэлтээс 12 долоо хоног хүртэлх өөрчлөлтийг) харуулж байна. Үхлийн эрсдэл болон эмчилгээг тасалдуулах зэрэг бусад зэрэг тохиолдох үйл явдлуудыг тохируулсны дараа анхдагч төгсгөлийн цэгийг Bayesian хамтарсан уртын шинжилгээний 12 дахь долоо хоногийн үр дүнг ашиглан давхаргажсан Emax загвараар шинжлэв (зүүн талд). Анхдагч төгсгөлийн цэгүүдийг мөн адил аргаар шинжилж, бодит эмчилгээний тооцоолсон зорилтуудыг ашиглан, бүх зэрэгцсэн үйл явдлын дараах ажиглалтыг багасгасан (баруун зураг). Итгэлийн интервалууд (нийтлэлд заасан

400 мг понсегромабын биеийн жинд үзүүлэх нөлөө нь хорт хавдрын төрөл, сийвэнгийн GDF-15-ын квартил, цагаан алтад суурилсан хими эмчилгээний өртөлт, BMI, үндсэн системийн үрэвсэл зэрэг үндсэн дэд бүлгүүдэд тогтмол байсан. Жингийн өөрчлөлт нь 12 долоо хоногт GDF-15-ийн дарангуйлалтай нийцэж байсан.

Гол дэд бүлгүүдийг сонгохдоо эмчилгээний стратегийн тооцоолсон зорилтод үндэслэн нас барах эрсдэлийг тохируулсны дараа хийгдсэн Байесын хамтарсан уртын шинжилгээнд үндэслэсэн. Итгэлийн интервалыг олон тохируулга хийлгүйгээр таамаглалыг шалгахын оронд ашиглаж болохгүй. BMI нь биеийн жингийн индексийг, CRP нь C-реактив уураг, GDF-15 нь өсөлтийн ялгах хүчин зүйл 15-ыг илэрхийлдэг.
200 мг понсегромаб бүлгийн өвчтөнүүдийн өндөр хувь нь хоолны дуршил буураагүй гэж мэдээлсэн; Плацеботой харьцуулахад 100 мг ба 400 мг понсегромаб бүлгийн өвчтөнүүд 12 долоо хоногт хоолны дуршил сайжирч, FAACT-ACS оноо тус бүр 4.12 ба 4.5077-оор нэмэгдсэн байна. 200 мг-ийн бүлгийн болон плацебо бүлгийн хооронд FAACT-ACS онооны хувьд мэдэгдэхүйц ялгаа байгаагүй.
Урьдчилан тодорхойлсон элэгдлийн хугацаа болон төхөөрөмжийн асуудлаас шалтгаалан 59, 68 өвчтөн үндсэн үзүүлэлттэй харьцуулахад бие махбодийн үйл ажиллагаа, алхалтын төгсгөлийн өөрчлөлтийн талаархи мэдээллийг өгсөн. Эдгээр өвчтөнүүдийн дунд плацебо бүлгийнхтэй харьцуулахад 400 мг бүлгийн өвчтөнүүдийн нийт идэвхжил 12 долоо хоногт нэмэгдэж, өдөрт 72 минутын турш суурин бус биеийн хөдөлгөөн нэмэгдсэн байна. Үүнээс гадна 400 мг-ийн бүлэгт мөн 12 дахь долоо хоногт бүсэлхийн араг ясны булчингийн индекс нэмэгдсэн байна.
Гаж нөлөөний давтамж нь понсегромаб бүлгийн 70%, плацебо бүлгийн 80% -тай харьцуулахад хорт хавдрын эсрэг системийн эмчилгээ хийлгэж буй өвчтөнүүдийн 90% -д тохиолддог. Понсегромабын бүлэгт дотор муухайрах, бөөлжих тохиолдол бага байсан.